內(nèi)源性古病毒復(fù)活驅(qū)動開啟衰老“潘多拉魔盒”

HERVK 病毒RNA (左圖) 和病毒顆粒（RVLP，人類右圖) 在衰老人類細(xì)胞中聚集

內(nèi)源性古病毒復(fù)活驅(qū)動衰老的基因機(jī)制與干預(yù)策略
（神秘的地球uux.cn）據(jù)中國科學(xué)院動物研究所：病毒與人類之間的協(xié)同進(jìn)化關(guān)系源遠(yuǎn)流長，它們之間的組古交鋒從未隨時(shí)間停止過。在這場曠日持久的病毒戰(zhàn)爭中，一方面，復(fù)活病毒使人類飽受疾病困擾，驅(qū)動甚至死亡，衰老并在此過程中對人類基因組不斷地利用與改造；另一方面，人類人類的基因免疫系統(tǒng)會積極對抗病毒的入侵，使得整合到人類基因組中的組古病毒序列逐漸被宿主細(xì)胞的遺傳調(diào)控系統(tǒng)接管，協(xié)同進(jìn)化。病毒內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（Endogenous Retrovirus,復(fù)活 ERV）是數(shù)百萬年前遠(yuǎn)古逆轉(zhuǎn)錄病毒入侵整合到人類基因組的遺跡——“古病毒化石”。在漫長的驅(qū)動歲月中，大量ERV的衰老遺傳信息被人類細(xì)胞俘獲，并經(jīng)過突變、人類缺失等變異成為人類基因組中的“暗物質(zhì)”潛伏下來，占據(jù)了人類基因組序列的8%左右，成為重要的基因記憶。人類與ERV可謂“魔高一尺道高一丈”，然而在生命的孕育及演化中又貌似呈現(xiàn)出和諧共生的景象。
衰老是人類慢性疾病的最大危險(xiǎn)因素。細(xì)胞衰老是機(jī)體衰老及各種衰老相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展的重要誘因，表觀遺傳的程序化改變被認(rèn)為是決定細(xì)胞衰老進(jìn)程的關(guān)鍵因素。人類基因組潛藏著諸多“老化”信號，這些衰老信息流通常受到表觀遺傳的嚴(yán)密調(diào)控而處于沉默狀態(tài)，但在增齡過程中，由于表觀遺傳的失序，這些“老化”信號逃離管控，進(jìn)而激活啟動細(xì)胞內(nèi)的一系列衰老程序。然而，占據(jù)人類基因組序列較大比例、如“死火山”般沉寂的ERV古病毒元件是否參與了衰老的程序化調(diào)控尚且未知。沉睡在人類基因組中的ERV元件能否在衰老過程中逃脫宿主的監(jiān)視而被再度喚醒？這些“死火山”的蘇醒與爆發(fā)對細(xì)胞和組織的衰老有何影響？ERV古病毒的復(fù)活能否作為度量人類生物學(xué)年齡的標(biāo)志物以及干預(yù)衰老的分子靶標(biāo)？這些關(guān)鍵科學(xué)問題亟待解決。
2023年1月6日，中國科學(xué)院動物研究所劉光慧研究組、曲靜研究組和中國科學(xué)院北京基因組研究所張維綺課題組合作在Cell雜志在線發(fā)表題為Resurrection of endogenous retroviruses during aging reinforces senescence的研究論文。該研究首次發(fā)現(xiàn)了年輕的ERV亞家族在細(xì)胞衰老過程中被再度喚醒，提出了古病毒復(fù)活介導(dǎo)衰老程序化及傳染性的理論，并且創(chuàng)新性地發(fā)展出阻斷ERV古病毒復(fù)活及擴(kuò)散以實(shí)現(xiàn)延緩衰老的多維干預(yù)策略。
研究人員利用團(tuán)隊(duì)建立的不同衰老研究體系（包括兒童早衰綜合征、成年早衰綜合征、復(fù)制性衰老、生理性衰老的人間充質(zhì)干細(xì)胞模型，人成纖維細(xì)胞衰老模型，以及小鼠、猴和人的生理性及病理性多器官衰老模型），結(jié)合高通量鏈特異性轉(zhuǎn)錄本測序、全基因組DNA甲基化測序、高分辨率單分子RNA/DNA原位雜交、免疫電鏡和高靈敏的液滴數(shù)字PCR等多學(xué)科交叉技術(shù)，發(fā)現(xiàn)衰老細(xì)胞中表觀遺傳去抑制（如異染色質(zhì)減少）導(dǎo)致基因組中ERV的轉(zhuǎn)錄激活并翻譯出病毒蛋白，進(jìn)而包裝成為病毒顆粒。一方面，衰老細(xì)胞中ERV的反轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物通過激活cGAS-STING天然免疫通路誘發(fā)細(xì)胞衰老和炎癥；另一方面，衰老細(xì)胞釋放的ERV病毒顆粒可通過旁分泌或體液介導(dǎo)的方式在器官、組織、細(xì)胞間有效傳遞并放大衰老信號，最終使得年輕細(xì)胞因受“感染”而老化。深入的機(jī)制研究表明，ERV反轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物在宿主細(xì)胞胞漿中的出現(xiàn)，會激活初始細(xì)胞及被感染細(xì)胞中固有的病毒防御機(jī)制。這種本能的細(xì)胞抗病毒反應(yīng)意在降低病毒的損害，然而事與愿違，這些防御性機(jī)制卻恰恰促進(jìn)了細(xì)胞的早衰。研究人員詳細(xì)闡釋了衰老細(xì)胞基因組中ERV古病毒程序性復(fù)活、觸發(fā)細(xì)胞老化、借助病毒顆粒傳遞衰老信號、感染年輕細(xì)胞的全鏈條機(jī)制。進(jìn)一步，通過對ERV古病毒潛伏、復(fù)活、細(xì)胞間傳遞等不同生命周期環(huán)節(jié)的解析，研究人員開發(fā)出有效抑制ERV古病毒復(fù)活及清除病毒顆粒的干預(yù)策略，即通過發(fā)展基于靶向ERV調(diào)控元件的CRISPR基因沉默體系、靶向逆轉(zhuǎn)錄酶的小分子抑制藥物、靶向病毒包膜蛋白的中和抗體等技術(shù)，阻斷ERV的轉(zhuǎn)錄、反轉(zhuǎn)錄、病毒級聯(lián)感染等多個(gè)環(huán)節(jié)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)了組織和機(jī)體衰老的延緩。
該研究系統(tǒng)定義并揭示了衰老誘導(dǎo)的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)活（aging-induced resurrection of endogenous retrovirus, AIR-ERV）可以作為細(xì)胞、器官乃至機(jī)體衰老的驅(qū)動力及度量標(biāo)志物，為衰老的程序化、級聯(lián)放大和可干預(yù)性提供了全新的理論依據(jù)，為人類衰老的科學(xué)評估和預(yù)警、衰老及衰老相關(guān)疾病的防治提供了重要的線索和思路。在理論方面，研究創(chuàng)造性地提出了衰老的程序化、跨細(xì)胞傳遞及可干預(yù)性，將ERV古病毒的復(fù)活確證為新的衰老時(shí)鐘和驅(qū)動因素；在技術(shù)方面，研究綜合運(yùn)用多維表觀基因組、轉(zhuǎn)錄靶向操控、單分子成像、病毒學(xué)、免疫學(xué)、化學(xué)生物學(xué)和分子病理學(xué)等前沿交叉技術(shù)動態(tài)捕獲了ERV古病毒的復(fù)活、包裝、顆粒化、跨細(xì)胞傳遞和激活天然免疫通路等多個(gè)生物學(xué)過程，成功刻畫了ERV在衰老機(jī)體中的生命周期軌跡，開創(chuàng)了新的衰老研究范式；在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)方面，研究以ERV古病毒復(fù)活鏈條的不同環(huán)節(jié)為靶標(biāo)發(fā)展出多樣化的衰老干預(yù)技術(shù)，為衰老相關(guān)疾病的防治提供了新的策略，對衰老轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。
綜上，該研究提示病毒密碼在遠(yuǎn)古時(shí)代便已融入人類的衰老及壽命調(diào)控程序，解碼基因組中的古病毒元素將有助于深刻理解人類衰老的機(jī)制、健康長壽的規(guī)律以及多種老年疾病的誘因。ERV古病毒的復(fù)活或許為認(rèn)識衰老的“潘多拉魔盒”提供了一條嶄新的路徑。“魔盒”的開啟為理解衰老規(guī)律開辟了新的科學(xué)疆域，更為防治老年疾病帶來新的希望。未來圍繞著衰老伴隨的ERV古病毒激活，將會涌現(xiàn)出更多的科學(xué)問題，例如：ERV反轉(zhuǎn)錄本是否可以重新整合入宿主基因組，進(jìn)而介導(dǎo)衰老相關(guān)的基因組不穩(wěn)定性？ERV古病毒序列在人類基因組中是否具有遺傳多態(tài)性？是否與老年健康密切相關(guān)？ERV的復(fù)活和感染效率是否具有組織和細(xì)胞類型特異性？ERV激活是否會選擇性驅(qū)動特定衰老相關(guān)疾病的發(fā)生？體液中ERV檢測能否應(yīng)用于衰老和老年疾病的評估和預(yù)警？針對ERV生命周期的哪些靶向策略對于臨床的衰老和疾病干預(yù)最為有效？期待在科學(xué)研究不斷深入和技術(shù)手段日益革新的將來，這些謎題可得以逐一解決。
該研究由中國科學(xué)院動物研究所、中國科學(xué)院北京基因組研究所、中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育研究所、北京干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究院、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院、昆明理工大學(xué)、華中農(nóng)業(yè)大學(xué)、北京大學(xué)和北京醫(yī)院等多家機(jī)構(gòu)合作完成。中國科學(xué)院動物研究所劉光慧研究員、曲靜研究員及中國科學(xué)院北京基因組研究所張維綺研究員為文章的共同通訊作者。中國科學(xué)院動物研究所助理研究員劉曉倩、博士研究生劉尊鵬、特別研究助理武澤明和中國科學(xué)院北京基因組研究所研究員任捷為文章的并列第一作者。研究得到周琪院士、季維智院士、曹罡教授、牛昱宇教授、湯富酬教授、孫亮教授、王思研究員、張勇研究員、宋默識研究員、陸發(fā)隆研究員和鄭愛華研究員的合作與支持，同時(shí)獲得科技部、國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院和北京市等項(xiàng)目的資助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.017
相關(guān)：中科院動物所等揭示古病毒復(fù)活，是衰老內(nèi)因
（神秘的地球uux.cn）據(jù)中國科學(xué)報(bào)（劉如楠）：1月6日，中國科學(xué)院動物研究所研究員劉光慧課題組、研究員曲靜課題組和中國科學(xué)院北京基因組研究所研究員張維綺課題組合作，在《細(xì)胞》雜志在線發(fā)表研究論文，該研究首次發(fā)現(xiàn)年輕的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（Endogenous Retrovirus, ERV）亞家族在細(xì)胞衰老過程中可被再度喚醒，提出了古病毒復(fù)活介導(dǎo)衰老程序化及傳染性的理論和阻斷ERV古病毒復(fù)活擴(kuò)散以實(shí)現(xiàn)延緩衰老的多維干預(yù)策略。
病毒與人類之間的協(xié)同進(jìn)化關(guān)系源遠(yuǎn)流長。一方面，病毒使人類飽受疾病困擾甚至死亡，并在此過程中對人類基因組不斷地利用與改造；另一方面，人類的免疫系統(tǒng)會積極對抗病毒的入侵，使得整合到人類基因組中的病毒序列逐漸被宿主細(xì)胞的遺傳調(diào)控系統(tǒng)接管，協(xié)同進(jìn)化。而ERV是數(shù)百萬年前遠(yuǎn)古逆轉(zhuǎn)錄病毒入侵整合到人類基因組的遺跡——“古病毒化石”。在漫長的歲月里，大量ERV的遺傳信息被人類細(xì)胞俘獲，并經(jīng)過突變、缺失等變異成為人類基因組中的“暗物質(zhì)”潛伏下來，占據(jù)了人類基因組序列的8%左右，成為重要的基因記憶。
人類基因組中潛藏著諸多“老化”信號，這些衰老信息流通常受到表觀遺傳的嚴(yán)密調(diào)控而處于沉默狀態(tài)，但在增齡過程中，由于表觀遺傳的失序，這些“老化”信號逃離管控，進(jìn)而激活啟動細(xì)胞內(nèi)的一系列衰老程序。然而，占據(jù)人類基因組序列較大比例、如“死火山”般沉寂的ERV古病毒元件是否參與了衰老的程序化調(diào)控尚且未知。
利用團(tuán)隊(duì)建立的不同衰老研究體系、結(jié)合高通量鏈特異性轉(zhuǎn)錄本測序等多學(xué)科交叉技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)，衰老細(xì)胞中表觀遺傳去抑制（如異染色質(zhì)減少）導(dǎo)致基因組中ERV的轉(zhuǎn)錄激活并翻譯出病毒蛋白，進(jìn)而包裝成為病毒顆粒。一方面，衰老細(xì)胞中ERV的反轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物通過激活cGAS-STING天然免疫通路誘發(fā)細(xì)胞衰老和炎癥；另一方面，衰老細(xì)胞釋放的ERV病毒顆粒可通過旁分泌或體液介導(dǎo)的方式在器官、組織、細(xì)胞間有效傳遞并放大衰老信號，最終使得年輕細(xì)胞因受“感染”而老化。
機(jī)制研究表明，ERV反轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物在宿主細(xì)胞胞漿中的出現(xiàn)，會激活初始細(xì)胞及被感染細(xì)胞中固有的病毒防御機(jī)制。這種本能的細(xì)胞抗病毒反應(yīng)意在降低病毒的損害，然而，恰恰是這些防御性機(jī)制促進(jìn)了細(xì)胞的早衰。
論文第一作者、中科院動物研究所助理研究員劉曉倩介紹，“通過對ERV古病毒潛伏、復(fù)活、細(xì)胞間傳遞等不同生命周期環(huán)節(jié)的解析，我們開發(fā)出有效抑制ERV古病毒復(fù)活及清除病毒顆粒的干預(yù)策略，即通過發(fā)展基于靶向ERV調(diào)控元件的CRISPR基因沉默體系、靶向逆轉(zhuǎn)錄酶的小分子抑制藥物、靶向病毒包膜蛋白的中和抗體等技術(shù)，阻斷ERV的轉(zhuǎn)錄、反轉(zhuǎn)錄、病毒級聯(lián)感染等多個(gè)環(huán)節(jié)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)了組織和機(jī)體衰老的延緩。”
論文共同通訊作者張維綺表示，“研究系統(tǒng)定義并揭示了衰老誘導(dǎo)的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)活（AIR-ERV）可以作為細(xì)胞、器官乃至機(jī)體衰老的驅(qū)動力及度量標(biāo)志物，為衰老的程序化、級聯(lián)放大和可干預(yù)性提供了全新的理論依據(jù)，為人類衰老的科學(xué)評估和預(yù)警、衰老及衰老相關(guān)疾病的防治提供了全新的線索和思路。”
“未來圍繞著衰老伴隨的ERV古病毒激活，將會涌現(xiàn)出更多的科學(xué)問題，例如：ERV古病毒序列在人類基因組中是否具有遺傳多態(tài)性？ERV激活是否會選擇性驅(qū)動特定衰老相關(guān)疾病的發(fā)生？體液中ERV檢測能否應(yīng)用于衰老和老年疾病的評估和預(yù)警？期待在科學(xué)研究不斷深入和技術(shù)手段日益革新的將來，這些謎題可得以逐一解決。”論文共同通訊作者曲靜說。
該論文的第一作者為中科院動物研究所助理研究員劉曉倩、博士生劉尊鵬、特別研究助理武澤明和中科院北京基因組研究所研究員任捷。